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Intervista alla Dott.ssa Margherita Canesi, Medico neurologo presso il Centro Parkinson ICP a Milano
Intervista al Prof G Pezzoli, Direttore del centro Parkinson ICP e Presidente AIP, nonchè Presidente della Fondazione Grigioni per il morbo di ParkinsonJH: Professore, ho saputo che ha accompagnato un paziente (o una paziente?) a Lima, dove ha ricevuto una terapia a base di cellule staminali. Come mai ha consigliato questa soluzione? Non è appena iniziata una sperimentazione con le staminali presso l’Istituto che Lei dirige?
GP: A dire il vero, io non ho consigliato questa soluzione al paziente (usiamo il genere maschile per garantire l’anonimato, potrebbe trattarsi anche di una paziente). Anzi, questo paziente non è grave ed il mio consiglio sarebbe stato di aspettare di avere la possibilità di ricevere la terapia qui in Italia. E’ stato il paziente ad essere impaziente ed a volere la terapia subito.
JH: E come mai proprio a Lima? E’ un posto molto lontano.
GP: Il paziente aveva assistito alla presentazione di un radiologo interventista di Lima, il Dr Brazzini, che è di origine italiana, in occasione del convegno AIP 2011. Egli tratta già pazienti con malattia di Parkinson con cellule staminali autologhe prelevate dal midollo osseo del paziente stesso da tempo. Il Dr Brazzini gli ha ispirato fiducia e non ha voluto aspettare.
JH: Perché? Al centro Parkinson in Italia la lista di attesa è lunga?
GP: Attualmente noi abbiamo l’autorizzazione per trattare 5 pazienti affetti da una forma di parkinsonismo grave, la PSP. Dopo avere mandato una relazione su questa esperienza preliminare, abbiamo intenzione di partire con la sperimentazione vera e propria, sempre nei parkinsonismi. Non abbiamo una autorizzazione per la malattia di Parkinson. In futuro, se i risultati nel parkinsonismo saranno favorevoli, speriamo di ottenerla, ma non conosciamo esattamente i tempi. Vi sono poi ostacoli di ordine economico, perché si tratta di procedure molto costose.
JH: Ho capito perché il paziente ha voluto farsi trattare adesso là, ma perché è andato anche Lei?
GP: Mi interessava conoscere la loro tecnica e le loro procedure, dato che hanno già esperienza. Il Dr Brazzini è stato molto disponibile, mi ha permesso di accedere alla sala operatoria e mi ha spiegato tutto punto per punto.
JH: Allora, mi racconti.
GP: Prima di partire avevamo mandato tutta la documentazione relativa al paziente, comprensiva di filmati, affinchè il neurologo a cui si appoggia il Dr Brazzini potesse pronunciarsi e dichiarare che l’intervento era fattibile e che il paziente era un valido candidato che avrebbe potuto beneficare dalla procedura. Siamo arrivati domenica e lunedì il paziente si è recato alla clinica privata del Dr Brazzini. La clinica è dotata di sala operatoria, ma non di stanze per la degenza, il Dr Brazzini si appoggia a strutture limitrofe per il monitoraggio del paziente dopo l’intervento. Il paziente è stato sottoposto ad esami di controllo per escludere eventuali rischi operatori (es. test della coagulazione), nonché ad una visita neurologica. Il giorno dopo, martedì, è stata eseguita la procedura: prelievo di un campione di midollo osseo dall’anca, separazione della frazione contenente cellule staminali, preparazione di una infusione in soluzione fisiologica 1:10 e, dopo circa 3 ore, loro reinfusione per via intra-arteriosa, tramite un catetere inserito nella arteria femorale e portata in alto fino all’arteria vertebrale, nel tentativo di portarle il più vicino possibile alle parti malate del cervello.
JH: Il paziente era cosciente? Hanno usato una anestesia regionale o generale?
GP: Il paziente non era cosciente, loro ricorrono alla anestesia totale.
JH: C’è stato qualche problema?
GP: No, gli operatori sono esperti, hanno una grande manualità e notevole esperienza.
JH: In Italia userete la stessa tecnica?
GP: Non esattamente. La tecnica è sovrapponibile per quanto riguarda il prelievo di campione di midollo osseo dall’anca e la reinfusione intra-arteriosa tramite catetere inserito nell’arteria femorale, ma differisce per quanto riguarda le staminali. Noi impieghiamo molto più tempo per la preparazione della infusione di cellule staminali, tant’è vero che le due procedure di prelievo e reinfusione avverranno a settimane di distanza. Noi isoliamo solo le cellule staminali mesenchimali, che sono quelle utili per secernere fattori di crescita, e rimuoviamo le altre. Le cellule staminali mesenchimali non sono tantissime, per cui le facciamo moltiplicare in coltura in laboratorio e questo richiede tempo e l’uso di reagenti e macchinari molto costosi. Ecco perché la nostra procedura costa così tanto, ma secondo noi ne vale la pena.
JH: Quando il paziente si è svegliato, come si sentiva?
GP: Bene. Il giorno dopo era già in giro a visitare chiese ed a fare acquisti ….
JH: Bene? Tutto qui? Non sta meglio?
GP: Per ora, agli esami di controllo prima della partenza, è tutto come prima. Si può solo affermare che la procedura non è stata associata ad effetti collaterali. In seguito si vedrà. Secondo il Dr Brazzini, il miglioramento può comparire dopo pochi giorni, ma generalmente impiega qualche settimana a comparire, anche fino a 3 mesi.
JH: Finora, quanto tempo è passato dalla procedura?
GP: Un paio di settimane. Finora il paziente al telefono mi ha riferito che non ha notato nulla di diverso. Ho intenzione di rivederlo dopo le vacanze di Natale. Allora saranno passate 5 settimane e qualche cambiamento ci potrebbe essere.
JH: Forse dipende anche dal tipo di paziente. Era un paziente con Parkinson in fase avanzata o con malattia iniziale?
GP: Una malattia lieve non posso dire di più. Mi dispiace, come ho già detto, ho garantito al paziente l’anonimato totale, per cui non posso riferire nulla.
JH: Mi scusi, ha ragione, l’aveva detto. Va bene. Mi permetterò comunque di rifarmi viva a gennaio per sentire se il paziente è migliorato. Nel frattempo Buon Natale e Felice Anno Nuovo a Lei ed alla Sua famiglia.
La Federazione Mondiale dei Neurologi e la Movement Disorders Society co-sponsorizzano un corso di formazione in Africa coordinata dalla Fondazione Grigioni Intervista al Dr Roberto Cilia, medico neurologo presso il Centro Parkinson ICP a Milano, detto “Primario d'Africa” in quanto dirige l'ambulatorio per il Parkinson che la Fondazione Grigioni sponsorizza in Ghana
Intervista al Dr. Renzo Zanettini sul sospetto da parte di FDA che pramipexolo sia associato ad un aumento del rischio di scompenso cardiacoJH: Dr Zanettini, Lei è tra gli autori di uno dei due studi su cui si basa il sospetto della massima autorità sanitaria americana – FDA – che il trattamento a base del dopamino agonista pramipexolo sia associato ad un aumento del rischio di scompenso cardiaco. Come avete avuto l'idea di condurre uno studio sugli effetti del pramipexolo sul cuore?
RZ: A dire il vero, lo studio faceva parte di una iniziativa di farmacovigilanza con lo scopo di valutare il profilo di sicurezza su un altro dopamino agonista, la cabergolina. Noi avevamo chiaramente dimostrato che questo farmaco è associato allo sviluppo di valvulopatia cardiaca (vedi notizia). Lo studio è stato esteso alla intera classe di dopamino agonisti per confrontare il profilo di sicurezza della cabergolina con quella degli altri composti appartenenti alla stessa classe farmacologica. Nell'ambito dello studio è emerso che il rischio di scompenso cardiaco era superiore con pramipexolo rispetto a quanto riscontrato con gli altri dopamino agonisti.JH: Vi aspettavate questo risultato?
RZ: Assolutamente no. Per questo inizialmente abbiamo pensato che i dati fossero alterati da un altro effetto collaterale del farmaco ovvero la comparsa di edema (ristagno di fluidi senza coinvolgimento del cuore), ma l'aumento del rischio è rimasto anche dopo le opportune correzioni per presenza di edema.
JH: Quale è il meccanismo alla base dell'effetto collaterale?
RZ: Non lo sappiamo. Secondo me, varrebbe la pena di effettuare ulteriori indagini per scoprirlo.
JH: Ciò nonostante, è certo che il pramipexolo è associato ad un aumento del rischio di scompenso cardiaco? Dopo tutto, FDA ha fatto un annuncio cauto, ha parlato di sospetti …
RZ: Effettivamente non ne siamo certi. Tuttavia, anche altri ricercatori hanno riscontrato questo aumento dei casi di scompenso cardiaco tra i pazienti trattati con pramipexolo, per cui è probabile.
JH: Allora non bisogna più utilizzare il pramipexolo?
RZ: Non ho detto questo. Non demonizziamo subito un farmaco non appena viene sospettato di avere un effetto collaterale finora sconosciuto. Bisogna considerare il rapporto rischio – beneficio. E' vero, è probabile che pramipexolo causi scompenso cardiaco, ma questo è stato visto in una bassa percentuale dei pazienti trattati (circa l'1%), non in una percentuale elevata, come per esempio la valvulopatia da cabergolina, che si verifica in 1 paziente su 4 (25% circa). Questo basso rischio deve essere considerato alla luce della ottima efficacia del farmaco contro la sintomatologia motoria nel Parkinson.
JH: Allora, come consiglia di usarlo?
RZ: Consiglio di usarlo come prima. Tuttavia, i pazienti cardiopatici dovranno essere monitorizzati con maggiore attenzione, effettuando tutte le indagini adeguate per evidenziare precocemente la eventuale comparsa di segni di scompenso cardiaco. Qualora lo scompenso si dovesse verificare, il farmaco dovrà essere sospeso e le autorità per la farmacovigilanza dovranno essere informate dell'accaduto.
JH: Grazie, Dr Zanettini, per avere dedicato del tempo a chiarirmi le idee.
Intervista al Prof Gianni Pezzoli, Direttore del Centro Parkinson ICP a Milano e Presidente AIP e della Fondazione Grigioni per il morbo di ParkinsonJH: Ho chiesto di intervistarla perché ricercatori coreani hanno appena pubblicato un lavoro in cui hanno ottenuto risultati positivi in pazienti affetti da MSA con le cellule staminali mesenchimali autologhe (MSC). Mi può spiegare esattamente che cosa sono?
GP: Sono cellule che si trovano nel midollo osseo e che sono multipotenti ovvero possono trasformarsi in altri tipi di cellule, tra cui i neuroni. Inoltre, producono fattori di crescita che possono essere utilizzate da altre cellule in difficoltà. Si pensa che costituiscano un meccanismo di riparazione naturale del corpo perché in modelli animali è stato dimostrato che quando vi è una piccola lesione, per es. un piccolo ictus nel cervello, vengono immessi nel sangue e vanno ad accumularsi nella sede della lesione. Sono facili da raccogliere da un piccolo campione bioptico del midollo osseo (si fa un piccola puntura in corrispondenza dell’anca) e da coltivare in laboratorio. Inoltre, essendo del paziente stesso non danno adito a problemi etici e non creano problemi di rigetto.
JH: Allora nelle malattie neurodegenerative MSC potrebbero funzionare sia prendendo il posto dei neuroni che sono venuti a mancare, sia aiutando quelli rimasti, ma ammalati ed in difficoltà
GP: In realtà, noi riteniamo che sia molto più probabile che intervengano con i fattori di crescita, perché anche se si trasformassero in neuroni, non sarebbero in grado di riformare i circuiti nervosi andati perduti.
JH: Mi ricordi anche che cosa è la malattia MSA
GP: MSA sta per Multiple System Atrophy ovvero atrofia multisistemica. Si tratta di un parkinsonismo, una malattia neurodegenerativa che somiglia alla malattia di Parkinson perché i malati presentano molti sintomi parkinsoniani, ma che in realtà è dovuta ad una patologia neurodegenerativa molto più estesa (ecco perché viene chiamata Multisistemica – interessamento di molti sistemi), che coinvolge, per esempio, anche il sistema nervoso autonomo che regola la pressione, la sudorazione e la frequenza cardiaca. È una patologia più grave della malattia di Parkinson che peggiora molto più in fretta. I ricercatori hanno trattato questi malati, perché così era più facile rendersi conto se la terapia rallentava la progressione della malattia oppure no.
JH: Gli autori concludono proprio questo ovvero che la terapia a base di MSC permette di rallentare la progressione della malattia. Ma siamo sicuri che è proprio così?
GP: Bisogna valutare questa affermazione con cautela. Tuttavia, al contrario degli studi precedenti, questo studio è stato condotto in maniera ineccepibile da punto di vista scientifico. Innanzitutto, i pazienti trattati con MSC sono stati confrontati con pazienti simili che venivano trattati con un placebo (infusione di acqua senza le cellule; il flacone era opportunamente ricoperto in modo che non si potesse vedere che la soluzione era limpida e non torbida come quella con MSC) in condizioni di doppia cecità ovvero non solo i pazienti, ma anche i medici che dovevano valutare l’andamento dei pazienti non erano a conoscenza di chi era trattato con che cosa, in modo da rimuovere l’effetto inconscio di eventuali convincimenti personali. Inoltre, i pazienti sono stati valutati non solo clinicamente tramite i punteggi UMSARS, che dipendono anche dalla valutazione personale del medico, ma anche tramite neuroimmagini che forniscono dati più obiettivi. Infine, i pazienti non erano moltissimi (33 in tutto), ma il numero era comunque sufficiente in base a considerazioni statistiche ed i risultati non evidenziano una tendenza, ma un dimezzamento del peggioramento di importanza clinica. In conclusione, i dati sono di buona qualità e convincenti. Naturalmente, la scienza si basa sulla riproducibilità del dato, per cui è importante che questi dati vengano confermati anche da altri centri
JH: Ci sono altri studi in corso con MSC nel Parkinson e/o nei parkinsonismi?
GP: Sono a conoscenza di uno studio in corso presso un ospedale militare cinese in pazienti affetti da malattia di Parkinson. E poi ci sarebbe il nostro studio in un altro parkinsonismo, la Paralisi Supranucleare Progressiva (PSP).
JH: Perché parla al condizionale?
GP: Perché noi abbiamo impostato lo studio e raggiunto un accordo con la Cell Factory (Fabbrica delle Cellule) ben due anni fa, ma non siamo ancora riusciti ad avviarla. Trattandosi di una sperimentazione con le cellule staminali abbiamo dovuto chiedere l'autorizzazione all’Istituto Superiore di Sanità. Abbiamo avuto un incontro preliminare e ci hanno chiesto di dimostrare che MSC utilizzabili fossero presenti nel midollo osseo dei pazienti affetti da PSP. Abbiamo prelevato campioni di midollo osseo di tre pazienti ed abbiamo dimostrato non solo che le MSC c’erano, ma anche che era possibile indurle a proliferare in laboratorio ed a produrre il fattore di crescita BDNF. Ci hanno anche chiesto se vi era il rischio che le MSC, che non sono piccole, potessero formare grumi nel catetere con rischio di formazione di emboli. Abbiamo eseguito prove in laboratorio che hanno escluso questa possibilità. A questo punto abbiamo chiesto una autorizzazione formale, convinti che ci avrebbero dato l'autorizzazione. Invece ci hanno chiesto prove nell'animale che le MSC nell’encefalo non proliferino dando luogo a crescita tumorale. Studi di questo tipo richiedono mesi per la loro esecuzione. In ogni modo, il mese scorso abbiamo completato anche questi studi con successo: i ratti a cui sono state impiantate MSC di origine umana nella parte striata del cervello hanno presentato una crescita normale e l’autopsia non ha documentato alcuna proliferazione anormale.
JH: Allora adesso dovrebbero dare l’autorizzazione. Mi sembra di capire che fossero preoccupati per la sicurezza. Vi era motivo di esserlo?
GP: Chiaramente è una terapia innovativa e bisogna procedere con cautela. Quando abbiamo presentato la domanda vi erano studi in aperto che documentavano la comparsa di piccole lesioni ischemiche dopo la somministrazione della terapia in alcuni pazienti, come è avvenuto anche in quest'ultimo studio, in cui addirittura un paziente ha presentato sintomi neurologici (contratture muscolari) per due giorni. Tuttavia, nel caso specifico PSP è una malattia neurodegenerativa che purtroppo porta al decesso in pochi anni (mediamente 8) e per la quale non vi è alcuna terapia curativa, per cui personalmente ritengo che il rischio sia giustificato.
JH: Oltre ad essere il direttore del Centro Parkinson ICP a Milano Lei è anche il Presidente dell'Associazione Italiana Parkinsoniani. Che cosa dicono i pazienti?
GP: I pazienti non vedono l'ora di sottoporsi alla terapia. Facciamo enormi sforzi per convincerli a non fare viaggi della speranza in paesi come la Cina, dove gli standard sanitari a cui siamo abituati non sono garantiti. In particolare, i tre pazienti sottoposti a prelievo di midollo osseo sono rimasti molto delusi. Il nostro protocollo di studio prevede, oltre alla valutazione dell'andamento di punteggi relativi alla gravità della malattia ed all’acquisizione di neuroimmagini, anche una sofisticata analisi computerizzata del cammino per la valutazione della funzione motoria. Per questo motivo possono essere reclutati solo pazienti in grado di stare in piedi e camminare un piccolo tratto. Ormai sono passati due anni e questi pazienti sono prevedibilmente peggiorati; sono in sedia a rotelle e quindi non rispettano più i criteri di inclusione. A questo punto, avendo già raccolto le loro MSC, volevamo trattarli come “casi compassionevoli” fuori protocollo. Purtroppo il comitato etico ha ritenuto che, non essendo già disponibili dati clinici sulla efficacia e sicurezza della terapia a base di MSC, e non essendoci nemmeno l'autorizzazione alla sperimentazione da parte dell'Istituto Superiore di Sanità, non fosse possibile dare una autorizzazione neanche per questo.
JH: Adesso questi dati ci sono. Professore, grazie per il tempo che mi dedicato. Le auguro che possa ottenere rapidamente l'autorizzazione alla sperimentazione e che confermi i risultati incoraggianti dei coreani.
